Fünfundzwanzig Jahre nachdem eine Serie brutaler Morde die ruhige Stadt Woodsboro erschüttert hat, kehrt ein entsetzlicher neuer Mörder mit der Ghostface-Maske zurück. Während die Zahlen der Toten steigen, müssen Woodsboros neue Opfer Hilfe bei den Überlebenden der ursprünglichen Ghostface-Angriffe suchen. Jetzt können nur Sidney Prescott (Neve Campbell), der ehemalige Sheriff Dewey Riley (David Arquette) und die Reporterin Gale Weathers (Courteney Cox) den Mörder aufhalten, während jeder ein Verdächtiger ist.