Nach einem Autounfall auf dem kurvenreichen Mulholland Drive leidet eine dunkelhaarige Frau an Amnesie. Sie ist die einzig Überlebende und kommt in einem Apartment in Los Angeles unter. Da sie ihren Namen nicht mehr weiß, nennt sie sich „Rita“. Auf der Suche nach ihren Dokumenten, entdeckt sie eine Menge Geld und einen blauen Schlüssel in ihrer Tasche. Zusammen mit ihrer Mitbewohnerin Betty, die eine aufstrebende Schauspielerin in Hollywood ist, macht sie sich auf die Suche nach Hinweisen und Antworten - ein Unterfangen jenseits von Träumen und Realität.