In der kleinen Arbeiter-Stadt in Pennsylvania lebt die 32-jährige Deb Callahanas (Sienna Miller) , deren Teenager-Tochter von einem Tag auf den anderen spurlos verschwindet. Sie muss sich von nun an um ihren Enkel kümmern und ihn allein aufziehen. American Woman erzählt von den elf nachfolgenden Jahren, in denen Deb eine großangelegte Suche ins Leben ruft, sich bemüht das Verschwinden ihres Kindes zu akzeptieren und mit ihrem Leben weiterzumachen und schließlich doch entdeckt, was damals tatsächlich passierte.